amantonio (amantonio) wrote,
amantonio
amantonio

Category:

Разбираемся с жаропонижающими. Часть 1. Лихорадка

Часть 2. Парацетамол
Часть 3. Ибупрофен, фебрильные судороги
Часть 4. Альтернативы
Give me the power to produce fever and I'll cure all disease.
Parmenides

1. Лихорадка у ребенка является одним из самых больших страхов родителей, и более 90% родителей дают детям жаропонижающие препараты (антипиретики). Даже когда лечение не нацелено на снижение температуры, она скорее всего будет снижена, поскольку большинство препаратов для облегчения других симптомов инфекционных заболеваний содержат также жаропонижающий компонент.
Чаще всего в качестве жаропонижающих используются парацетамол и ибупрофен, поэтому я сосредоточусь в основном на них. Парацетамолу будет посвящена вторая часть, а ибупрофену, некоторым другим препаратам и фебрильным судорогам - третья. Возможные альтернативы будут приведены в четвертой части.
Эта часть посвящена более важному вопросу: а стоит ли вообще сбивать температуру?

Лихорадка и гипертермия
2. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries. (WHO, 1993)
Чтобы разобраться, как реагировать на высокую температуру, следует, прежде всего, понять важное различие между лихорадкой и гипертермией. Температура организма регулируется гипоталамусом, который выставляет ее на уровне 37±1°C. В ответ на увеличение или снижение температуры окружающей среды, гипоталамус посылает нервные сигналы, которые соответственно приводят к потере тепла или к его сохранению. Потеря тепла достигается главным образом посредством расширения малых кровеносных сосудов кожи и потением. Если эти механизмы недостаточны для компенсации теплопоступления из окружающей среды - температура тела увеличивается, и это состояние называется гипертермия. Гипертермия практически никогда не является следствием инфекции, и обычно происходит во время тяжелой физической активности, или из-за чрезмерной одежды в горячей и влажной среде.
Лихорадка, с другой стороны, это корректировка вверх заданной гипоталамусом температуры. То есть в отличие от гипертермии, лихорадка представляет собой не сбой терморегуляции, а сдвиг регулируемой температуры вверх.
Еще раз:
- в нормальном состоянии температура организма равна заданной гипоталамусом температуре, и составляет 37°C.
- гипертермия - это когда заданная температура составляет 37°C, тогда как фактическая температура тела составляет, допустим, 40°C.
- гипотермия - это обратное состояние, когда заданная температура составляет 37°C, а фактическая температура ниже, допустим 35°C.
- лихорадка - это когда заданная гипоталамусом температура более высокая (допустим 39°C), и она соответствует фактической температуре тела.
То есть лихорадка - это когда организм повышает температуру в ответ на инфекцию. Гипертермия - это когда температура организма повышается под воздействием внешних факторов.


Температура выше 42°C может привести к неврологическим повреждениям, однако это происходит очень редко. Нет никаких свидетельств, что температура ниже 42°C приводит к неврологическим повреждениям, даже у младенцев. Во время фебрильной болезни гипоталамус тщательно контролирует заданную температуру, и она редко поднимается выше 41°C, даже у детей. Во время гипертермии, однако, температура часто поднимается выше 41°C, что может привести к тепловому удару.

3. The adaptive value of fever. (Kluger, 1996, Infect Dis Clin North Am)
Древние греки, включая Гиппократа, считали, что лихорадка является благоприятным симптомом во время инфекции. Это убеждение оставалось в силе более 2000 лет. Лечение болезней посредством лихорадки использовалось в различных обществах по всему миру. Однако в конце 19-го века, после широкого распространения жаропонижающих препаратов, многие врачи начали пропагандировать снижение температуры. Лихорадка превратилась из защитной реакции организма во вредный побочный продукт инфекции.
Но если не было никаких экспериментальных данных, подтверждающих вред или пользу лихорадки во время болезни, почему антипиретики стали настолько популярны? Вероятно, потому, что большинство этих лекарств не только антипиретики, но и анальгетики, и такой препарат, как аспирин, может заставить человека поверить, что он себя лучше чувствует благодаря снижению температуры.
Исследования функции лихорадки можно поделить на 4 категории: эволюционные, корреляционные, жаропонижающие и гипертермические/гипотермические исследования.
1) С эволюционной точки зрения, маловероятно, что увеличение температуры тела на 2-3°C, которое повышает энергопотребление организма на 20% и более, сохранялось бы в течение миллионов лет среди многих групп животных, если бы оно не приносило какую-либо выгоду организму.
2) В корреляционных исследованиях обнаружилось, что высокая температура во время бактериальных инфекций была ассоциирована с выживанием, что согласуется с теорией, что лихорадка выполняет полезную функцию.
3) Некоторые исследования жаропонижающих:

  • Коз заразили паразитической инфекцией. Почти все козы перенесли инфекцию легко. 5 коз, которые получили вдобавок флурбипрофен (НПВП) умерли.

  • Кроликов заразили бактериальной инфекцией. Среди тех, кому ввели антипиретик в гипоталамус, смертность была значительно выше, чем среди тех, кому ввели плацебо.

  • Хорьков заразили гриппом. Те, кто получали антипиретик, болели дольше.

  • Кроликов заразили пневмококком. У тех, кого держали в более низкой температуре среды, темп роста бактерий был выше.

  • Кроликов заразили чумой рогатого скота и дали им антипиретики (аспирин и мефенамовую кислоту). Смертность среди них была 70% по сравнению с 16% среди кроликов, которым не дали жаропонижающие, а болезнь у выживших длилась дольше. Их лимфоузлы содержали в 100 раз больше вирусных частиц, чем у кроликов, которые не получили антипиретики. Похожие результаты были выявлены и в других исследованиях.

  • Ящериц заразили бактериальной инфекцией. 7 из 12 ящериц, которым дали антипиретик, не смогли выбрать среду с более высокой температурой. Все ящерицы с высокой температурой выжили, тогда как все те, у кого не было температуры, умерли. (Авторы доказали, что они умерли не из-за токсичности препарата.)


Увеличение заболеваемости и смертности при использовании антипиретиков для снижения температуры тоже согласуется с теорией, что лихорадка полезна.
4) Гипертермические и гипотермические исследования:

  • Температура тела у голубей составляет 41.5°C, и у них наблюдается естественная защита от пневмококка. Когда их температуру снижали с помощью льда или лекарств - они становились восприимчивы к инфекции и умирали.

  • Кроликов заразили пневмококком, и снизили им температуру. Они все умерли, тогда как в контрольной группе, которым не снижали температуру, умерли лишь 16%.

  • В другом исследовании было выявлено, что хотя жаропонижающие при бактериальной инфекции увеличивали смертность кроликов, физическое снижение температуры снизило смертность

  • У новорожденных млекопитающих и младенцев плохо развит физиологический механизм повышения температуры в ответ на инфекцию. Но они повышают температуру посредством поведения и выбора более теплой среды. Смертность двухдневных мышей, которых заразили вирусом Коксаки, и держали в температуре среды 34°C, была значительно ниже, чем смертность мышей, которых держали в комнатной температуре. То же самое наблюдалось с новорожденными щенками, которых заразили собачьим герпесом.

  • Смертность мышей, которых заразили бешенством, и держали в температуре среды 35°C, была ниже, чем среди мышей, которых держали в комнатной температуре.

  • Ингаляция теплого и влажного воздуха улучшила симптомы острого ринита.

  • Зараженные гриппом мыши развивают гипотермию, а не лихорадку. Похоже, что гипоксия приводит к снижению температуры тела, и это увеличивает выживание.

  • Игуан заразили бактериальной инфекцией, и положили в инкубаторы с разной температурой. Чем выше была температура среды, тем ниже была смертность. Среди тех, кого держали при 34°C через 3.5 дня умерли 100%, а среди тех, кого держали при 42°C умерли лишь 25%. Авторы доказали, что умершие при 42°C умерли не от инфекции, а от слишком долгого перегрева.

  • Золотых рыбок заразили бактериальной инфекцией. Среди тех, кого держали при температуре 30°C, выжили 85%, а среди тех, кого держали при 25°C, выжили лишь 24%. Рыбы, которых заразили той же инфекцией, и позволили им выбирать температуру среды, развивали повышение температуры на 5°C. Среди них никто не погиб.

  • Нерки, которых заразили вирусом, и держали при температуре 20°C умирали меньше, чем те, кого держали при 15.5°C и ниже. Похожие результаты наблюдались с радужной форелью.

  • Сверчки, которых заразили паразитарной инфекцией, и держали при температуре выше 29°C выжили. Когда им позволили выбирать температуру среды, они выбирали температуру 33°C, по сравнению с 26.6°C для незараженных сверчков.

  • Кузнечики, которых заразили паразитарной инфекцией, выбирали температуру 40°C, что на 6°C выше обычной. Лихорадка повышала выживаемость, рост и фертильность.

  • Больные аквариумные рыбы во время болезни поднимают свою температуру собираясь вокруг лампы - источника тепла.

  • Пчелы и даже растения повышают температуру в ответ на грибковую инфекцию.


Подавляющее большинство исследований доказывают, что повышение температуры увеличивает выживаемость. Но если лихорадка так полезна, почему организм не поддерживает ее постоянно? Во-первых, из-за энергетической стоимости. Согласно другой гипотезе, поддержание температуры тела ниже оптимальной является механизмом уменьшения вклада иммунной системы в процесс старения. Сохранение более низкой температуры тела, которая снижает общую защиту, уменьшает количество цитотоксических агентов (например, свободных радикалов), высвобождаемых нейтрофилами и макрофагами, и, таким образом, уменьшит повреждение тканей, не связанных с борьбой с инфекцией. Эта гипотеза подтверждается тем, что рыбы, живущие в более прохладной воде, живут дольше. Также диетические ограничения у крыс и мышей ассоциировано с более низкими температурами тела, и большей продолжительностью жизни.
Другое возможное объяснение заключается в том, что полезную ценность имеет изменение температуры тела само по себе. Вторжение микроорганизмов, приспособленных к определенной температуре окружающей среды, может привести к неблагоприятным условиям для них при резком изменении температуры вверх или вниз. Патоген может испытать "термический шок", что будет способствовать снижению его размножения.
Авторы заключают, что существуют несметные доказательства того, что лихорадка является адаптивной реакцией на инфекцию, которая сохранялась во всем животном мире в течение сотен миллионов лет. Таким образом, применение жаропонижающих, противовоспалительных, и анальгетических препаратов, которые подавляют лихорадку, приводит, вероятно, при большинстве инфекций, к увеличению заболеваемости и смертности.
Причина, по которой эта повышенная заболеваемость и смертность не всегда очевидна для большинства работников здравоохранения, заключается в том, что мы вооружены десятками защитных ответов организма, и лихорадка является лишь одним из них. Кроме того, большинство инфекций не являются опасными для жизни, а небольшие изменения заболеваемости нелегко обнаружить, особенно в "экспериментах", в которых отсутствует тщательный контроль.

4. Fever and antipyresis in infection. (Young, 2011, Med J Aust)
Со времен Гиппократа было известно, что прогрессивный паралич из-за нейросифилиса проходит иногда после фебрильной болезни. Это наблюдение побудило Юлиуса Вагнер-Яурега предложить в 1887 году, что заражение малярией может быть лечением прогрессивного паралича. Он обосновал это тем, что можно заменить неизлечимую болезнь на малярию, которая лечится хинином. В 1917 году он проверил эту гипотезу на девяти пациентах, с параличем из-за сифилиса, путем инъекции крови взятой у пациентов с малярией. Три пациента полностью излечились, еще у троих наблюдалось улучшение. Это привело к исследованию на более тысяче пациентов, у 30% которых наблюдалась ремиссия, в то время как спонтанная ремиссия наблюдалась лишь у 1% больных. За это Вагнер-Яурег был удостоен Нобелевской премии 1927 года. Маляриятерапия применялась в 90-х в Китае и Мексике в качестве экспериментального лечения ВИЧ и болезни Лайма.
Наличие многих жаропонижающих лекарств, отпускаемых без рецепта, привело к широко распространенному мнению, что они не несут в себе риска.
Обоснование введения парацетамола в общую практику основывается на исследовании детей с вирусными заболеваниями. Это исследование выявило, что парацетамол увеличивал активность, но не настроение, комфорт или аппетит. Небольшой размер эффекта был отмечен неспособностью родителей правильно угадать, получили ли их дети парацетамол, или плацебо.
Лабораторное исследование, включающее 432 штамма бактерий и 17 антибиотиков, выявило, что практически все штаммы более восприимчивы к антибиотикам при повышениии температуры в пределах физиологического фебрильного диапазона. Некоторые штаммы бактерий при повышении температуры снижают скорость размножения и даже погибают. Размножение полиовируса, например, замедляется более чем в 200 раз при температуре 40-41°C.
Недавно было установлено, что парацетамол оказывает обезболивающее воздействие посредством непрямой стимуляции каннабиноидных рецепторов. Это открывает новую перспективу на успокаивающие эффекты, которые наблюдают родители. Интересно, была ли бы история парацетамола в медицине другой, если бы ее механизм действия был известен с самого начала, и был ли бы тогда этот успокаивающий эффект у детей рассмотрен в таком положительном свете.

Лихорадкофобия
5. Fever phobia revisited: have parental misconceptions about fever changed in 20 years? (Crocetti, 2001, Pediatrics)
В 1980 году Бартон Шмитт обнаружил у родителей различные заблуждения относительно лихорадки у детей. 94% родителей полагали, что лихорадка может вызвать побочные эффекты; 63% очень боялись серьезного вреда, к которому может привести лихорадка; 18% считали, что температура 38.9°C или ниже может привести к повреждению мозга и другим серьезным последствиям; 16% верили, что без использования жаропонижающих температура может подняться выше 43°C и даже 49°C. Эти нереалистичные беспокойства были названы "лихорадкофобией".
20 лет спустя почти ничего не изменилось. 25% родителей давали жаропонижающие при температуре ниже 37.8°C (по сравнению с 11% в 1980-м), 89% давали антипиретики при температуре ниже 38.9°C а 85% родителей будили детей, чтобы дать им жаропонижающие (по сравнению с 48% в 1980-м). Подавляющее большинство родителей давали жаропонижающие слишком часто.
Педиатры тоже подвержены лихорадкофобии. 65% из них верят, что высокая температура сама по себе может быть опасна. 72% часто или всегда рекомендуют сбивать температуру, из них 89% рекомендуют сбивать температуру выше 38.3°C.

В систематическом обзоре 2016 года, анализирующем исследования лихорадкофобии во всем мире, сообщается, что несмотря на многочисленные методические рекомендации, указывающие, что лихорадка сама по себе не опасна, лихорадкофобия не уменьшается.

6. Behavioral aspects of temperature-taking. (Schmitt, 1991, Clin Pediatr (Phila))
Советы Бартона Шмитта врачам-педиатрам:

  • Напомните родителям, что температура в 38-40°C полезна, она активирует иммунную систему. Высокая температура повышает уровень интерферона и нейтрофилов, улучшает хемотаксис и снижает уровень железа в крови. Это влияние на иммунную систему вероятно важнее, чем прямое влияние лихорадки на подавление патогена.

  • Напомните родителям, что температура ниже 41.7°C не приносит вреда. Организм обладает термостатом, который предотвращает повышение температуры выше 41.7°C. Не было зарегистрировано ни одного случая повреждения мозга от обычной лихорадки (вызванной IL-1). Повреждения мозга и неврологические осложнения от лихорадки при температуре выше 41.7°C, практически всегда являются результатом человеческой ошибки и связанным с ней тепловым ударом. Примерами этого являются маленькие дети, чрезмерно тепло одетые, оставленные в закрытой машине или оставленные в кроватке рядом с радиатором.

  • Не лечите тактильные лихорадки. 86% родителей используют тактильные ощущения, чтобы определить, есть ли у ребенка температура. Из тех, кто думал, что у ребенка лихорадка - 48% ошибались. То есть у половины детей с горячим лбом на самом деле нет температуры, они просто выделяют избыточное тепло, потому что им жарко, или потому что они принимали ванну, или потому что они слишком тепло одеты.

  • В исследовании, проведенном в 1981 году в Афганистане, исследовали 200 детей с корью. У группы, которая получала жаропонижающий препарат (аспирин), болезнь длилась на 4.5 дней дольше, чем у группы, которая получала фенобарбитал (антиэпилептик). Вдобавок, у детей с недовесом, которые принимали аспирин, пневмония развивалась в 100% случаев, по сравнению с 68% детей во второй группе.


7. Fever and antipyretic use in children. (Sullivan, 2011, Pediatrics)
Позиционный документ Американской Академии Педиатрии.
В большинстве случаев лихорадка благотворна, имеет короткую продолжительность, и несет в себе защитную функцию. Лихорадка оказывает положительные эффекты на определенные компоненты иммунной системы, и по некоторым данным лихорадка помогает организму быстрее восстанавливаться от вирусных инфекций, хотя она может привести к дискомфорту у детей.
Нет никаких свидетельств, что лихорадка, в отличии от гипертермии, может привести к поражению мозга или другим осложнениям.
Большинство медицинских работников, в том числе врачей, считают, что риск осложнений увеличивается при температурах выше 40°C, однако это убеждение не соответствует действительности. Ребенок с температурой 40°C вследствие фебрильной болезни очень отличается от ребенка с температурой 40°C, обусловленной тепловым ударом.
Нет никаких свидетельств, что снижение температуры снижает болезненность или смертность в случае фебрильной болезни. Возможное исключение составляют лишь дети с хроническим заболеванием, которое может приводить к ограничению метаболических запасов, или тяжело больные дети, которые не могут переносить повышенные метаболические потребности лихорадки.
Многие педиатры рекомендуют давать парацетамол перед вакцинацией для уменьшения дискомфорта, и для уменьшения фебрильной реакции, несмотря на недостаточные доказательства этой практики. Более того, парацетамол после вакцинации приводит также к уменьшению количества выработанных антител.
Хотя существуют некоторые свидетельства, что комбинирование парацетамола и ибупрофена может понизить температуру на более длительный срок, нет никаких свидетельств, что это приводит к улучшению каких-либо других клинических показателей. Безопасность подобной практики также не была оценена должным образом. Кроме того эта практика может привести к передозировке лекарств, и способствовать усилению и так уже существующей лихорадкофобии. [1]

8. Fever management: Evidence vs current practice. (El-Radhi, 2012, World J Clin Pediatr)
Гиппократ писал, что лихорадка излечивает офтальмию. Руф Эфесский, хирург, живший во 2-м веке н. э., был первым врачом, рекомендовавшим лихорадку (вызванной, например, малярией) для лечения эпилепсии. Он писал: "Лихорадка - хорошее средство для человека с судорогами, и если бы существовал врач, достаточно умелый, чтобы вызвать лихорадку, было бы бесполезно искать какое-либо другое средство против болезни".
У 20% детей в приемном покое наблюдается температура выше 40°C, но они обычно полностью выздоравливают. Если и есть повышенная болезненность или смертность, то она вызвана болезнью, а не лихорадкой.
Лихорадка оказывает неблагоприятное воздействие на рост бактерий и на репликацию вирусов. Она усиливает иммунологические процессы, такие как активность IL-1, Т-хелперных клеток, цитоксических Т-клеток, B-клеток и синтез иммуноглобулина. Мобильность, фагоцитоз и уничтожение бактерий полиморфно-ядерными лейкоцитами значительно повышаются при температурах выше 40°C. Интерферон, мощный противовирусный фактор, обладает повышенной противовирусной активностью при температуре выше 40°C. [1] [2]
Исследование среди финских детей с сальмонеллезом показало значительную отрицательную корреляцию между степенью лихорадки и продолжительностью выведения бактерий. В серии детей с тяжелой инфекцией, такой как пневмония или септикопиемия, было обнаружено, что чем ниже температура тела, тем выше смертность.
В исследовании, проведенном в Папуа-Новая Гвинея, смертность от тяжелой пневмонии среди недоедающих детей была 29% у нефебрильных детей, по сравнению с 12% среди фебрильных. Среди нормально питающихся детей такой разницы не было.
Продувание увлажненного воздуха с температурой 43°C (три 30-минутных сеанса с интервалом 2-3 часа) в носовые проходы пациентов с насморком приводило к улучшению симптомов у 78%.
Автор заключает, что продолжение нынешней практики либерального использования жаропонижающих свидетельствует об игнорировании важных научных данных.

9. Fever: beneficial and detrimental effects of antipyretics. (Greisman, 2002, Curr Opin Infect Dis)
- Перед своей смертью в 323 году до н.э., Александр Македонский страдал от фебрильной болезни, которую его врачи лечили прохладными ваннами. Ивовые листья, которые содержат салициловую кислоту, использовались в качестве анальгетика и антипиретика древними ассирийцами, римлянами и китайцами.
- Мышей заразили палочкой Фридлендера. Выживаемость тех, кому искусственно подняли температуру увеличилась с нуля до 50%.
Повышенная выживаемость была зарегистрирована также среди фебрильных пациентов с пневмонией, с бактериемией вызванной E. coli, и сепсисом вызванным синегнойной палочкой.
Авторы заключают, что нет никаких свидетельств того, что использование жаропонижающих оправдано.

10. Symptoms and rate of temperature change in febrile outpatients. (Styrt, 1994, Am J Emerg Med)
Использование антипиретиков практически не влияет на уровень комфорта. В одном исследовании было установлено, что фебрильные дети чувствовали себя лучше, чем те, которым сбили температуру парацетамолом и обтираниями.

11. Clinical review: fever in intensive care unit patients. (Ryan, 2003, Crit Care)
Крыс нагрели с 39°C до 42.5°C, а затем, через 24 часа, дали им летальную дозу эндотоксина. Смертность в контрольной группе составляла 71%, тогда как в предварительно нагретой группе никто не умер. В другом исследовании крыс нагрели перед перевязкой и пункцией слепой кишки. Это привело к снижению смертности и меньшему повреждению органов.
Лихорадка приводит к образованию белков теплового шока, (HSP) которые критичны для клеточной выживаемости во время стресса. Согласно новым данным, эти белки имеют также противовоспалительную роль. Противовоспалительное действие HSP, в сочетании с улучшением выживаемости животных с лихорадкой во время инфекции, ставит под сомнение рутинную практику лечения лихорадки у критически больных пациентов.

12. Predictors of mortality in beta-hemolytic streptococcal bacteremia: a population-based study. (Rantala, 2009, J Infect)
Отсутствие лихорадки во время стрептококковой бактериемии ассоциировано в повышенной смертностью.

13. Population-level effects of suppressing fever. (Earn, 2014, Proc Biol Sci)
Заболевший человек, который сбил температуру, скорее всего будет чувствовать себя лучше, и, следовательно, с большей вероятностью будет взаимодействовать с другими. Кроме того, подавление лихорадки может привести к тому, что человек будет и выделять больше вирусных частиц, и дольше будет остaваться заразным, тем самым дополнительно увеличивая скорость передачи патогена. Этот эффект был экспериментально доказан для вируса гриппа на хорьках и на людях. Было также доказано, что использование жаропонижающих проводит к большему выделению риновируса у людей. Более высокая скорость передачи патогена приведет к более крупным эпидемиям, и, следовательно, к увеличению заболеваемости и смертности.
Авторы подсчитывают, что если избегать жаропонижающих, то при самых консервативных оценках, будут предотвращены как минимум 700 смертей от гриппа только в США.
Авторы заключают, что точно также, как в случае антибиотиков, использование жаропонижающих может иметь существенные негативные последствия на уровне популяции. Любое медицинское вмешательство, направленное на облегчение симптомов инфекционного заболевания у человека, должно также оцениваться в свете потенциально опасных последствий на уровне населения.

Эффективность жаропонижающих
14. The effect of antipyretic therapy upon outcomes in critically ill patients: a randomized, prospective study. (Schulman, 2005, Surg Infect (Larchmt))
У критически больных пациентов, которым агрессивно сбивали температуру (парацетамол выше 38.5°C плюс охлаждающее одеяло выше 39.5°C), риск смерти был в 6 раз выше, чем среди пациентов, которым сбивали температуру только когда она достигала 40°C. Исследование было остановлено из-за высокой смертности в первой группе.
Единственный клинический сценарий, в котором оправдано агрессивное использование жаропонижающих - это острая черепно-мозговая травма. В этом случае, похоже, повышенная температура мозга приводит к ухудшению неврологических последствий.
Было высказано предположение, что пациенты с сердечно-сосудистыми или легочными расстройствами могут быть особенно восприимчивы к неблагоприятным последствиям лихорадки из-за повышенных метаболических потребностей. Однако нет исследований, приносят ли жаропонижающие этим пациентам больше ползьы, чем вреда.

15. Association of body temperature and antipyretic treatments with mortality of critically ill patients with and without sepsis: multi-centered prospective observational study. (Lee, 2012, Crit Care)
У критически больных пациентов с сепсисом, парацетамол ассоциирован с увеличением риска смерти в 2 раза, а нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с увеличением риска смерти в 2.6 раз. Метаанализ, однако, не выявил повышенной смертности при использовании антипиретиков у больных с сепсисом.
Метаанализ 5-и исследований млекопитающих с тяжелой инфекцией выявил двухкратное увеличение смертности среди тех, кто получили антипиретик.

16. Effect of paracetamol on parasite clearance time in Plasmodium falciparum malaria. (Brandts, 1997, Lancet)
У больных малярией парацетамол удлинял течение болезни на 27%, по сравнению с охлаждающим одеялом. Похожие результаты наблюдались и с другими жаропонижающими (анальгин и напроксен).
В исследовании in vitro было установлено, что фебрильная температура подавляет размножение малярийных паразитов. Эти результаты были подтверждены в двух рандомизированных исследованиях, которые установили, что парацетамол удлинял время очистки от паразитов по сравнению с плацебо.
Часто детям дают жаропонижающие во время инфекционных болезней для предотвращения фебрильных судорог, однако в случае малярии более половины случаев судорог происходят при температуре ниже 38°C, что свидетельствует о том, что их вызывает инфекция, а не лихорадка.
Вместо того, чтобы информировать родителей о том, что жаропонижающие средства обычно безвредны, более просвещенный и основанный на фактических данных подход будет состоять в том, чтобы обучить родителей, что лихорадка безвредна. Лихорадка существовала дольше, чем препараты, разработанные для ее подавления. Это ответ на инфекцию, наблюдаемый у всех теплокровных млекопитающих и птиц. Фактически, люди являются единственным видом, который намеренно снижает температуру во время лихорадки. Снижение температуры, будь то механическое, через жаропонижающие или посредством их комбинации, несет мало пользы ребенку, а в краткосрочной или долгосрочной перспективе может принести вред.

17. Risks of antipyretics in young children with fever due to infectious disease. (Sugimura, 1994, Acta Paediatr Jpn)
У детей, которые во время бактериальной инфекции принимали парацетамол чаще, вероятность пневмонии была выше.
То, что температура сбивается парацетамолом, или не сбивается, не свидетельствует о серьезности заболевания.

18. The effect on mortality of antipyretics in the treatment of influenza infection: systematic review and meta-analyis. (Eyers, 2010, J R Soc Med)
Систематический обзор и метаанализ использования антипиретиков во время гриппа на смертность. Рандомизированных и плацебо контролируемых исследований на людях не проводилось. Обнаружилось 8 исследований на животных (мыши и цыплята).
Антипиретики (аспирин, парацетамол, диклофенак) во время гриппа повышали смертность на 34%.
Парацетамол и ибупрофен рекомендуются детям и взрослым в качестве жаропонижающих во время гриппа, несмотря на отсутствие научных свидетельств их эффективности и безопасности.
Существуют также свидетельства негативного влияния антипиретиков на бактериальную пневмонию (возможное осложнение гриппа) у животных, что может осложнить грипп еще больше. Также как и вирус гриппа, многие штаммы пневмококка чувствительны к температуре, и погибают при 40-41°C. Использование аспирина при пневмококковой инфекции повышало смертность мышей в 2-3 раза.

19. Effect of antipyretic therapy on the duration of illness in experimental influenza A, Shigella sonnei, and Rickettsia rickettsii infections. (Plaisance, 2000, Pharmacotherapy)
Использовавшие жаропонижающие болели гриппом на 3.5 дня дольше, а шигеллёзом на 2.5 дня дольше. Чем больше доз жаропонижающих было использовано, тем дольше длилась болезнь.

20. Adverse effects of aspirin, acetaminophen, and ibuprofen on immune function, viral shedding, and clinical status in rhinovirus-infected volunteers. (Graham, 1990, J Infect Dis)
Здоровых добровольцев заразили риновирусом, и дали им аспирин, парацетамол или ибупрофен. Количество выработавших антитела было ниже у получивших антипиретики, чем у контрольной группы, которая получила плацебо. Количество тех, у кого был отёк носа и носовая непроходимость, и которые распространяли вирус более восьми дней, было выше среди получивших антипиретики.

Разное
21. What is fever? Normal temperature in infants less than 3 months old. (Herzog, 1993, Clin Pediatr (Phila))
Какую температуру считать лихорадкой? Разные источники дают разные ответы на этот вопрос. Единственное исследование температуры здоровых младенцев было проведено в 1930-х, и тогда использовались ;ртутные термометры, а не электронные, как сегодня. В исследовании среди новорожденных было установлено, что данные электронного термометра плохо коррелировали с данными ртутного.
В этом исследовании авторы проверили около 700 младенцев, и установили, что средняя температура здоровых младенцев составляет 37.5±0.3°C, и с возрастом температура увеличивается. Летом температура также выше. Если определять лихорадку как >38°C, то 6.5% здоровых младенцев будут считатся больными.
Авторы предлагают определять лихорадку как 2 стандартных отклонения от средней температуры (38.0°C для новорожденных, 38.1°C для месячных младенцев, и 38.2°C для двухмесячных).

22. Daily, lunar, yearly and menstrual cycles and bacterial or viral infections in man. (Hejl, 1977, J Interdispl Cycl Res)
При вирусном заболевании лихорадка обычно начинается вечером, от 16:00 до 22:00, тогда как при бактериальном заболевании лихорадка обычно начинается в утренние часы (6:00-10:00).
Пик вирусных заболеваний приходится на новолуние, а пик бактериальных - на полнолуние.
У женщин пик вирусных заболеваний приходится на менструацию, а пик бактериальных - на овуляцию.

23. Association between fever and primary tooth eruption: a systematic review and meta-analysis. (Nemezio, 2017, Int J Clin Pediatr Dent)
Систематический обзор и метаанализ не обнаружил связи между прорезанием зубов и лихорадкой. Обнаружена ассоциация между прорезанием зубов и ректальной температурой. [1]

24. При гипертермии жаропонижающие неэффективны.

25. Prophylactic drug management for febrile seizures in children. (Offringa, 2017, Cochrane Database Syst Rev)
Систематический обзор Cochrane. Жаропонижающие не предотвращают фебрильные судороги.

26. Behaviors associated with fever in children with autism spectrum disorders. (Curran, 2007, Pediatrics)
То, что у аутистов во время лихорадки симптомы заболевания улучшаются, было замечено еще в начале 80-х. Это проспективное исследование подтвердило, что да, улучшаются. В другом исследовании было установлено, что гипертермия (бассейн с температурой 38.9°C) тоже приводила к улучшению симптомов аутизма.
Возможно, что лихорадка улучшает симптомы аутизма, потому что она приводит к снижению уровня глутамата в крови. У аутистов наблюдаются высокие уровни глутамата в крови и в мозгу.
Сульфорафан - это соединение, которое вырабатывают из овощей из семейства капустных. Этот препарат вызывает метаболические эффекты, похожие в некоторой степени на лихорадку. Сульфорафан тоже приводит к значительному улучшению симптомов аутизма.

27. Whole body hyperthermia as an anticancer agent. (Bull, 1982, CA Cancer J Clin)
В 1860-х немецкий врач заметил, что у некоторых больных раком произошла спонтанная ремиссия после очень высокой температуры вследствии заболевания рожей. В начале 20-го века другой врач (Coley) заражал пациентов рожей, и у них наблюдалась регрессия опухоли. Впоследствии Coley разработал токсины, которыми он лечил пациентов. У тех, кто получали неочищенные токсины, поднималась высокая температура, и у трех пациентов опухоли полностью исчезли. У тех, кто получали очищенные токсины, температура не была настолько высокой, и опухоли не регрессировали. В исследованиях in vitro было установлено, что высокая температура убивает больше раковых клеток, чем здоровых.
Гипертермия (четыре часа при температуре 41.8°C) тоже использовалась для лечения рака, и приводила к улучшениям после того, как стандартное лечение не срабатывало.
В последующие годы исследования гипертермии для лечения рака проводились только в сочетании с химио- и радиотерапией, и несмотря на то, что она эффективна, широкое распространение терапевтическая гипертермия так и не получила.

28. Приведенные здесь статьи не представляют собой какую-то спорную точку зрения в медицинской литературе. Это всё мейнстримные статьи, опубликованные в ведущих журналах, но научная информация оттуда всё ещё не дошла до родителей и педиатров. Не существует каких-либо других статей, из которых следует, что сбивать температуру во время инфекционной болезни, и тем более сбивать ее антипиретиками, имеет смысл.
В качестве свидетельства, вот, например, статья небезызвестного нам Пола Оффита, где он пишет, что температуру не следует сбивать, что мы заблуждались, считая, что сбивая температуру мы уменьшали степень заболевания, тогда как на самом деле лишь усугубляли, и что нам следовало слушать Гиппократа, а не производящие аспирин фармацевтические компании.
Кто знает, в каких еще вопросах прав был Гиппократ, а не современная медицина...
(эта статья на SciBook)
Следующая часть:
Часть 2. Парацетамол

Tags: антипиретики
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 120 comments
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →